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Spiriva (tiotropio bromuro de polvo para inhalación) No tragar cápsulas de Spiriva Para uso con HandiHaler Sólo Para inhalación oral SOLAMENTE DESCRIPCIÓN Bromuro de tiotropio (polvo para inhalación de bromuro de tiotropio) se compone de una forma de dosificación de cápsula que contiene una formulación en polvo seco de bromuro de tiotropio para inhalación oral destinada sólo con el dispositivo de inhalación HandiHaler. Cada cápsula luz verde, de gelatina dura contiene 18 mcg de tiotropio (equivalente a 22,5 mcg de bromuro de tiotropio monohidrato) mezclado con lactosa monohidrato como el portador. La formulación de polvo seco dentro de la cápsula está destinada a la inhalación oral solamente. El componente activo de bromuro de tiotropio HandiHaler es tiotropio. La sustancia de fármaco, bromuro de tiotropio monohidrato, es un anticolinérgico con especificidad por los receptores muscarínicos. Se describe químicamente como (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7 - [(Hydroxydi-2-tienilacetilo) oxi] -9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano bromuro monohidrato. Es un no quiral compuesto sintético,, amonio cuaternario. El bromuro de tiotropio es un polvo blanco o blanco amarillento. Es escasamente soluble en agua y soluble en metanol. La fórmula estructural es: El bromuro de tiotropio (monohidrato) tiene una masa molecular de 490,4 y una fórmula molecular de C 19 H 22 NO 4 S 2 Br • H2O El HandiHaler es un dispositivo de inhalación utilizado para inhalar el polvo seco contenido en la cápsula bromuro de tiotropio. El polvo seco se suministra desde el dispositivo HandiHaler a velocidades de flujo tan bajas como 20 l / min. Bajo estandarizado en pruebas in vitro, el dispositivo HandiHaler proporciona una media de 10,4 mcg de tiotropio cuando se ensaya a una velocidad de flujo de 39 L / min para 3,1 segundos (2 l total). En un estudio de 26 pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la función pulmonar severamente comprometida [FEV1 medio de 1,02 l (intervalo 0,45-2,24 L); 37,6% de lo previsto (rango de 16% -65%)], el flujo inspiratorio pico mediano (PIF) a través del dispositivo HandiHaler fue del 30,0 L / min (rango de 20,4 a 45,6 L / min). La cantidad de fármaco administrado a los pulmones variará dependiendo de factores del paciente tales como el flujo inspiratorio y flujo inspiratorio máximo a través del dispositivo HandiHaler, que puede variar de paciente a paciente, y puede variar con el tiempo de exposición de la cápsula fuera del blister. Para la administración de bromuro de tiotropio HandiHaler, una cápsula se coloca en la cámara central del dispositivo HandiHaler. La cápsula se perfora presionando y soltando el botón de perforación verde en el lado del dispositivo de inhalación. La formulación de tiotropio se dispersa en la corriente de aire cuando el paciente inhala a través de la boquilla (ver Instrucciones de uso para el paciente). FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción El tiotropio es un agente antimuscarínico de acción prolongada, que se refiere a menudo como un anticolinérgico. Tiene una afinidad similar a los subtipos de receptores muscarínicos, M 1 a M 5. En las vías respiratorias, exhibe efectos farmacológicos a través de la inhibición de los receptores M 3 en el músculo liso que lleva a la broncodilatación. La naturaleza competitiva y reversible de antagonismo se demostró con los receptores de origen humano y animal y preparaciones de órganos aislados. En preclínicos in vitro, así como in vivo estudios de prevención de los efectos de la broncoconstricción inducida por metacolina fueron dependientes de la dosis y duró más de 24 horas. La broncodilatación después de la inhalación de tiotropio es predominantemente un efecto específico del sitio. farmacocinética El tiotropio se administra por inhalación de polvo seco. En común con otros fármacos inhalados, la mayoría de la dosis liberada se deposita en el tracto gastrointestinal y, en menor medida, en el pulmón, el órgano previsto. Muchos de los datos farmacocinéticos descritos a continuación se obtuvieron con dosis más altas de lo recomendado para la terapia. Absorción Tras la inhalación de polvo seco por voluntarios jóvenes sanos, la biodisponibilidad absoluta de 19,5% sugiere que la fracción de llegar al pulmón es altamente biodisponible. Se espera de la estructura química del compuesto (compuesto de amonio cuaternario) que el tiotropio no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La comida no se espera para influir en la absorción de tiotropio por la misma razón. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta del 2-3%. Las concentraciones plasmáticas máximas de tiotropio se observaron cinco minutos después de la inhalación. Distribución El tiotropio muestra un volumen de distribución de 32 L / kg lo que indica que el fármaco se une ampliamente a los tejidos. El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas. En el estado estacionario, los niveles plasmáticos de tiotropio de pico en pacientes con EPOC eran 17 a 19 pg / ml cuando se mide después de 5 minutos de inhalación de polvo seco de una dosis mcg 18 y disminuido rápidamente de una manera multi-compartimental. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario fueron de 3-4 pg / ml. Las concentraciones locales en el pulmón no se conocen, pero el modo de administración sugiere concentraciones sustancialmente mayores en el pulmón. Los estudios en ratas han demostrado que el tiotropio no penetra fácilmente la barrera sangre-cerebro. biotransformación La extensión de la biotransformación parece ser pequeño. Esto es evidente a partir de una excreción urinaria de 74% de sustancia sin cambios después de una dosis intravenosa a voluntarios sanos jóvenes. El tiotropio, un éster, se escinde enzimáticamente para la - methylscopine alcohol N y ácido ditienilglicólico, ninguno de los cuales se unen a los receptores muscarínicos. En experimentos in vitro con microsomas de hígado humano y hepatocitos humanos sugieren que una fracción de la dosis administrada (74% de la dosis intravenosa se excreta sin cambios en la orina, dejando 25% para el metabolismo) se metaboliza por el citocromo oxidación dependiente de P450 y la posterior conjugación de glutatión a una variedad de metabolitos de fase II. Esta vía enzimática puede ser inhibida por CYP450 2D6 y 3A4 inhibidores, tales como quinidina, ketoconazol, y gestodeno. Por lo tanto, CYP450 2D6 y 3A4 están implicados en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de una pequeña parte de la dosis administrada. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos se demostró que el tiotropio en concentraciones superiores a la terapéutica no inhibe el CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 o. Eliminación La media de eliminación terminal vida de tiotropio es de entre 5 y 6 días después de la inhalación. El aclaramiento total fue de 880 ml / min después de una dosis intravenosa en voluntarios sanos jóvenes con una variabilidad interindividual del 22%. tiotropio administrado por vía intravenosa se excreta principalmente inalterada en la orina (74%). En caso de inhalación de polvo seco, la excreción urinaria es del 14% de la dosis, siendo el resto de fármacos no absorbidos principalmente en el intestino que se elimina por las heces. El aclaramiento renal de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina, lo que indica la secreción activa en la orina. Después de la inhalación de una dosis diaria crónica por los pacientes con EPOC, el estado de equilibrio farmacocinético se alcanzó después de 2-3 semanas con ninguna acumulación a partir de entonces. Interacciones con la drogas Un estudio de interacción con tiotropio (14,4 mcg infusión intravenosa durante 15 minutos) y cimetidina 400 mg tres veces al día o ranitidina 300 mg una vez al día se llevó a cabo. La administración concomitante de cimetidina con tiotropio resultó en un aumento del 20% en el AUC 0-4h. una disminución del 28% en el aclaramiento renal de tiotropio y ningún cambio significativo en la Cmax y la cantidad excretada en la orina durante 96 horas. La co-administración de tiotropio con ranitidina no afectó a la farmacocinética de tiotropio. Por lo tanto, ninguna interacción clínicamente significativa se produjo entre tiotropio y cimetidina o ranitidina. Electrofisiología En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que incluyó a 198 pacientes con EPOC, el número de sujetos con cambios desde el inicio, intervalo QT corregido de 30-60 mseg fue mayor en el grupo HandiHaler bromuro de tiotropio en comparación con el placebo. Esta diferencia fue aparente utilizando tanto el Bazett (QTcB) [20 (20%) pacientes en comparación con 12 (12%) pacientes] y Fredericia (QTcF) [16 (16%) pacientes frente a 1 (1%) paciente] correcciones de QT para la frecuencia cardíaca. Ninguno de los pacientes en ambos grupos tenían ya sea QTcB o QTcF de 500 ms o cambios con respecto al inicio del QTc ≥ 60 ms. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Como era de esperar por los medicamentos predominantemente elimina por vía renal, la edad avanzada se asoció con una disminución del aclaramiento renal de tiotropio (326 ml / min en los pacientes con EPOC 70 años), lo que puede explicarse por la disminución de la función renal. la excreción de tiotropio en la orina después de la inhalación disminuyó de 14% (jóvenes voluntarios sanos) a aproximadamente 7% (pacientes con EPOC). Las concentraciones en plasma se incrementaron numéricamente con la edad avanzada en los pacientes con EPOC (aumento del 43% en el AUC 0-4 después de la inhalación de polvo seco), que no fue significativa cuando se considera en relación con la variabilidad inter e intra-individual (véase Dosis y vía de administración). Los pacientes con insuficiencia hepática No se estudiaron los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tiotropio. Sin embargo, la insuficiencia hepática, no se espera que tenga influencia significativa en la farmacocinética de tiotropio. El tiotropio es predominantemente despejado por la eliminación renal (74% en voluntarios sanos jóvenes) y por simple disociación del éster no enzimática a los productos que no se unen a los receptores muscarínicos (véase Dosis y vía de administración). Los pacientes con insuficiencia renal, Desde tiotropio se excreta principalmente por vía renal, la insuficiencia renal se asoció con un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco y la eliminación del fármaco redujo después de que tanto la infusión intravenosa e inhalación de polvo seco. insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml / min), la cual se ve a menudo en pacientes de edad avanzada, el aumento de las concentraciones plasmáticas de tiotropio (aumento del 39% en el AUC 0-4 después de la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina de 50 ml / min), la administración intravenosa de tiotropio resultado la duplicación de las concentraciones plasmáticas (aumento del 82% en el AUC 0-4), lo que fue confirmado por las concentraciones plasmáticas después de la inhalación de polvo seco (véase Dosis y vía de administración y Precauciones). ESTUDIOS CLÍNICOS El bromuro de tiotropio HandiHaler (polvo de bromuro de tiotropio inhalación) programa de desarrollo clínico consistió en seis estudios de fase 3 en 2.663 pacientes con EPOC (1.308 recibieron Spiriva HandiHaler): dos estudios controlados con placebo, dos de 6 meses, los estudios controlados con placebo de 1 año y dos de 1 año, estudios controlados con ipratropio. Estos estudios incluyeron pacientes que tenían un diagnóstico clínico de la EPOC, fueron 40 años de edad o más, tenía un historial de fumar más de 10 paquetes-año, tenía un FEV 1 inferior o igual al 60 o 65% de lo previsto, y una relación de FEV 1 / FVC de menos de o igual a 0,7. En estos estudios, bromuro de tiotropio HandiHaler, administrado una vez al día por la mañana, a condición de mejoría de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo, FEV 1), con un efecto máximo se produce dentro de 3 horas después de la primera dosis. En los de 1 año ensayos controlados con placebo, la mejoría media en el FEV 1 a los 30 minutos fue de 0.13 litros (13%), con una mejora del pico de 0,24 litros (24%) respecto al valor basal después de la primera dosis (día 1). Otras mejoras en el FEV 1 y FVC se observaron con el estado de equilibrio farmacodinámico alcanzado por el día 8 con el tratamiento una vez al día. La mejora media de los picos en el FEV 1. respecto al valor basal, fue de 0,28 a 0,31 litros (28% a 31%), después de 1 semana (día 8) del tratamiento una vez al día. Mejora de la función pulmonar se mantuvo durante 24 horas después de una sola dosis y se mantiene constante durante el periodo de tratamiento 1-año sin evidencia de tolerancia. En los dos de 6 meses, los ensayos controlados con placebo, se realizaron evaluaciones de la espirometría en serie a lo largo de las horas del día en el ensayo A (12 horas) y limitados a 3 horas en el Ensayo B. La serie FEV 1 valores se muestran más de 12 horas (ensayo A) en la Figura 1. Estos ensayos apoyan aún más la mejora de la función pulmonar (FEV1) con bromuro de tiotropio HandiHaler, que persistió durante el período de observación de espirometría. La eficacia se mantuvo durante 24 horas después de la administración durante el período de tratamiento de 6 meses. Los resultados de cada uno de los ensayos controlados con ipratropio un año fueron similares a los resultados de los ensayos controlados con placebo de un año. Los resultados de uno de estos ensayos se muestran en la Figura 2. Un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo en 105 pacientes con EPOC demostró que la broncodilatación se mantuvo durante todo el intervalo de dosificación de 24 horas en comparación con el placebo, independientemente de si Spiriva HandiHaler se administró en la mañana o por la tarde. A lo largo de cada semana del período de tratamiento de un año en los dos ensayos controlados con placebo, los pacientes que toman Spiriva HandiHaler tenían un requerimiento reducido de la utilización de rescate de acción corta beta 2 agonistas. Reducción en el uso de rescate de acción corta beta 2-agonistas, en comparación con placebo, se demostró en uno de los dos estudios de 6 meses. INDICACIONES Y USO Spiriva HandiHaler (bromuro de tiotropio para inhalación de polvo) está indicado para el largo plazo, una vez al día, el tratamiento de mantenimiento del broncoespasmo asociado con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluyendo bronquitis crónica y enfisema. CONTRAINDICACIONES Spiriva (tiotropio para inhalación de polvo) está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la atropina o sus derivados, incluyendo ipratropio, o a cualquier componente de este producto. ADVERTENCIAS Spiriva HandiHaler (bromuro de tiotropio para inhalación de polvo) pretende ser un tratamiento de mantenimiento una vez al día para la EPOC y no está indicado para el tratamiento inicial de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, el tratamiento de rescate. reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluyendo angioedema, pueden ocurrir después de la administración de bromuro de tiotropio HandiHaler. Si se produce una reacción de este tipo, el tratamiento con bromuro de tiotropio HandiHaler debe interrumpirse inmediatamente y los tratamientos alternativos deben ser considerados. Los medicamentos inhalados, incluyendo bromuro de tiotropio HandiHaler, pueden provocar broncoespasmo paradójico. Si esto ocurre, el tratamiento con bromuro de tiotropio HandiHaler debe ser detenido y otros tratamientos considerado. PRECAUCIONES General Como un fármaco anticolinérgico, bromuro de tiotropio HandiHaler (bromuro de tiotropio para inhalación de polvo) puede potencialmente empeorar los síntomas y signos asociados con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical y se debe utilizar con precaución en pacientes con alguna de estas condiciones. Como fármaco excretado principalmente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina ≤50 ml / min) tratados con deben supervisar de cerca HandiHaler Spiriva (ver Farmacología clínica, Farmacocinética, Poblaciones especiales, por vía renal Los pacientes con deficiencias). Información para los pacientes Es importante que los pacientes comprendan cómo administrar correctamente cápsulas SPIRIVA usando el dispositivo de inhalación HandiHaler (ver Instrucciones de uso para el paciente). SPIRIVA cápsulas sólo debe ser administrado a través del dispositivo y el dispositivo HandiHaler HandiHaler no se deben utilizar para la administración de otros medicamentos. El contenido de las cápsulas SPIRIVA son sólo para inhalación oral y no deben tragarse. Las cápsulas deben almacenarse siempre en ampollas selladas. Retirar solamente una cápsula inmediatamente antes de su uso, o su eficacia puede ser reducida. cápsulas adicionales que están expuestos al aire (es decir, no destinados para su uso inmediato) debe ser desechada. dolor o incomodidad, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con los ojos rojos de la congestión conjuntival y edema de la córnea pueden ser signos de glaucoma agudo de ángulo estrecho. Si alguno de estos signos y síntomas, consultar con un médico inmediatamente. miótico ojo cae por sí sola no se considera que es un tratamiento eficaz. Se debe tener cuidado de no permitir que el polvo entre en los ojos ya que esto puede causar visión borrosa y la dilatación de la pupila. Spiriva HandiHaler es un broncodilatador de mantenimiento una vez al día y no debe ser utilizado para el alivio inmediato de los problemas respiratorios, es decir, como una medicación de rescate. Interacciones con la drogas HandiHaler bromuro de tiotropio se ha utilizado de forma concomitante con otros fármacos de uso común en la EPOC y sin aumentos de reacciones adversas a los medicamentos. Estos incluyen los broncodilatadores de acción corta y simpaticomiméticos de acción prolongada (beta-agonistas), metilxantinas, y los esteroides inhalados y orales. Sin embargo, la co-administración de bromuro de tiotropio HandiHaler con otros fármacos que contienen anticolinérgicos (por ejemplo ipratropio) no se ha estudiado y por lo tanto no se recomienda. / Interacciones de pruebas de laboratorio de drogas Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No se observó ninguna evidencia de tumorigenicidad en un estudio de inhalación de 104 semanas en ratas con dosis de tiotropio hasta 0,059 mg / kg / día, en un estudio de inhalación de 83 semanas en ratones hembra a dosis de hasta 0.145 mg / kg / día, y en un estudio de inhalación de 101 semanas en ratones macho a dosis de hasta 0.002 mg / kg / día. Estas dosis corresponden a 25, 35, y 0,5 veces la recomendada dosis diaria humana (RHDD) sobre una base de mg / m2, respectivamente. Estos múltiplos de dosis puede estimarse sobre-debido a la dificultad de medir la dosis depositada en los estudios de inhalación animal. El bromuro de tiotropio no mostró evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad en los siguientes ensayos: el ensayo de mutación genética bacteriana, el ensayo de mutagénesis de células de hámster chino V79, las pruebas de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro y la formación de micronúcleos de ratón in vivo. y la síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de rata en el ensayo in vitro. En ratas, disminuye el número de cuerpos lúteos y el porcentaje de los implantes se observó a dosis de tiotropio para inhalación de 0,078 mg / kg / día o mayores (aproximadamente 35 veces el RHDD sobre una base de mg / m2). No se observaron tales efectos en 0,009 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces más que el RHDD sobre una base de mg / m2). El índice de fertilidad, sin embargo, no se vio afectada a dosis de inhalación hasta 1.689 mg / kg / día (aproximadamente 760 veces la RHDD sobre una base de mg / m 2). Estos múltiplos de dosis puede estimarse sobre-debido a la dificultad de medir la dosis depositada en los estudios de inhalación animal. El embarazo Embarazo categoría C. No se observó evidencia de alteraciones estructurales en ratas y conejos a dosis de inhalación de tiotropio de hasta 1.471 y 0.007 mg / kg / día, respectivamente. Estas dosis corresponden a aproximadamente 660 y 6 veces la dosis humana recomendada diaria (RHDD) sobre una base de mg / m2. Sin embargo, en ratas, resorción fetal, pérdida de arena, disminuye el número de crías vivas al nacer y los pesos medios de las crías, y un retraso en la maduración sexual crías se observaron a dosis de tiotropio para inhalación de ≥0.078 mg / kg (aproximadamente 35 veces el RHDD sobre una base de mg / m2). En conejos, se observó un aumento en la pérdida post-implantación en una dosis de inhalación de 0,4 mg / kg / día (aproximadamente 360 veces la RHDD sobre una base de mg / m2). Tales efectos no se observaron en dosis de inhalación de 0.009 y hasta 0.088 mg / kg / día en ratas y conejos, respectivamente. Estas dosis corresponden a aproximadamente 4 y 80 veces la RHDD en base a mg / m2, respectivamente. Estos múltiplos de dosis puede estimarse sobre-debido a la dificultad de medir la dosis depositada en los estudios de inhalación animal. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. HandiHaler Spiriva debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El uso en la Sala de partos La seguridad y eficacia de bromuro de tiotropio HandiHaler no se ha estudiado durante el parto. Las madres lactantes Los datos clínicos de las mujeres lactantes expuestos al tiotropio no están disponibles. Con base en estudios con roedores lactantes, tiotropio se excreta en la leche materna. No se sabe si tiotropio se excreta en la leche humana, pero debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y la vista de estos hallazgos en ratas, se debe tener precaución si se administra bromuro de tiotropio HandiHaler a una mujer lactante. uso pediátrico HandiHaler SPIRIVA está aprobado para su uso en el tratamiento de mantenimiento del broncoespasmo asociado con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica y enfisema. Esta enfermedad no se produce normalmente en los niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia de bromuro de tiotropio HandiHaler en pacientes pediátricos. uso geriátrico Del número total de pacientes que recibieron Spiriva HandiHaler en los ensayos clínicos de 1 año, 426 tenían 65 años, 375 eran de 65-74 años y 105 eran ≥ 75 años de edad. Dentro de cada subgrupo de edad, no hubo diferencias entre la proporción de pacientes con eventos adversos en el bromuro de tiotropio HandiHaler y los grupos de comparación para la mayoría de los eventos. La boca seca aumentó con la edad en el grupo de bromuro de tiotropio HandiHaler (diferencias respecto a placebo fueron 9,0%, 17,1% y 16,2% en los subgrupos de edad antes mencionados). Se observó una mayor frecuencia de infecciones del tracto urinario estreñimiento y con el aumento de edad en el grupo HandiHaler bromuro de tiotropio en los estudios controlados con placebo. Las diferencias de placebo para el estreñimiento eran 0%, 1,8% y 7,8% para cada uno de los grupos de edad. Las diferencias con el placebo para las infecciones del tracto urinario fueron -0.6%, 4.6% y 4.5%. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre estos grupos. Sobre la base de los datos disponibles, no se justifica el ajuste de la dosis de bromuro de tiotropio HandiHaler en pacientes geriátricos. REACCIONES ADVERSAS De los 2.663 pacientes en los cuatro de 1 año y dos ensayos clínicos controlados de 6 meses, 1.308 fueron tratados con bromuro de tiotropio HandiHaler (bromuro de tiotropio para inhalación de polvo) a la dosis recomendada de 18 mcg una vez al día. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, o sintomática hipertrofia prostática o la obstrucción de la salida vesical fueron excluidos de estos ensayos. La reacción adversa más frecuente fue la boca seca. La boca seca fue generalmente leve y, a menudo resuelto continuar el tratamiento. Otras reacciones reportadas en pacientes individuales y consistentes con los posibles efectos anticolinérgicos incluyen estreñimiento, aumento del ritmo cardíaco, visión borrosa, glaucoma, dificultad urinaria y retención urinaria. Cuatro multicéntrico, de 1 año, estudios controlados evaluó bromuro de tiotropio HandiHaler en pacientes con EPOC. La Tabla 1 muestra todos los eventos adversos que ocurrieron con una frecuencia de ≥3% en el grupo de bromuro de tiotropio HandiHaler en los ensayos controlados con placebo de 1 año, donde las tasas en el grupo de placebo bromuro de tiotropio HandiHaler superaron por ≥1%. La frecuencia de los eventos correspondientes en los ensayos controlados con ipratropio se incluye para comparación. Tabla 1 La experiencia adversa Incidencia (%) pacientes en un año de ensayos clínicos con EPOC Sistema de Administración (Evento) Artritis, tos y síntomas similares a la gripe se produjo a una velocidad de ≥3% en el grupo de tratamiento con bromuro de tiotropio HandiHaler, pero fueron de 1% por encima del grupo placebo. Otros eventos que ocurrieron en el grupo de tiotropio HandiHaler a una frecuencia de 1-3% en los ensayos controlados con placebo, donde las tasas de excedían que en el grupo placebo incluyen: Cuerpo en general: reacciones alérgicas, dolor en las piernas; Sistema nervioso central y periférico: disfonía, parestesias; Trastornos del sistema gastrointestinal: trastorno gastrointestinal no especificado (NOS), reflujo gastroesofágico, estomatitis (incluyendo estomatitis ulcerosa); Trastornos metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemia, hiperglucemia; Trastornos del sistema músculo-esquelético: dolor esquelético; Eventos cardíacos: angina de pecho (incluyendo angina de pecho agravada); Trastorno psiquiátrico: la depresión; Infecciones: herpes zoster; Desorden del sistema respiratorio (superior): laringitis; Trastorno de la visión: cataratas. Además, entre los eventos adversos observados en los ensayos clínicos con una incidencia del 1% eran fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, angioedema, y retención urinaria. En los ensayos de 1 año, la incidencia de la boca seca, estreñimiento, infección del tracto urinario y aumenta con la edad (ver PRECAUCIONES, Uso geriátrico). Dos ensayos multicéntricos, de 6 meses, los estudios controlados evaluó bromuro de tiotropio HandiHaler en pacientes con EPOC. Los eventos adversos y las tasas de incidencia fueron similares a los observados en los ensayos controlados de 1 año. Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación mundial de HandiHaler Spiriva: irritación de la aplicación de sitio (glositis, úlceras en la boca, y el dolor faringolaríngeo), mareos, disfagia, epistaxis, ronquera, obstrucción intestinal incluyendo íleo paralítico, la presión intraocular aumenta, oral candidiasis, palpitaciones, prurito, taquicardia, irritación de la garganta, y la urticaria. SOBREDOSIS Las altas dosis de tiotropio puede dar lugar a signos y síntomas anticolinérgicos. Sin embargo, no hubo efectos adversos anticolinérgicos sistémicos después de una única dosis inhalada de hasta 282 mcg de tiotropio en 6 voluntarios sanos. En un estudio de 12 voluntarios sanos, conjuntivitis bilateral y sequedad en la boca se observaron después de la inhalación repetida de una dosis diaria de 141 mcg de tiotropio. La ingestión accidental La intoxicación aguda por ingestión inadvertida oral de Spiriva (tiotropio bromuro de inhalación de polvo) cápsulas es poco probable ya que no se absorbe bien por vía sistémica. Un caso de sobredosis se ha reportado en la experiencia post-comercialización. Se informó de un paciente que ha inhalado 30 cápsulas durante un período de 2,5 días, y desarrolló estado mental alterado, temblores, dolor abdominal y estreñimiento severo. El paciente fue hospitalizado, bromuro de tiotropio HandiHaler se suspendió, y el estreñimiento se trató con un enema. El paciente se recuperó y fue dado de alta el mismo día. No se observó mortalidad en dosis de inhalación de tiotropio hasta 32,4 mg / kg en ratones, 267,7 mg / kg en ratas y 0,6 mg / kg en perros. Estas dosis corresponden a 7,300, 120,000, y 850 veces la dosis diaria recomendada en humanos sobre una base de mg / m2, respectivamente. Estos múltiplos de dosis puede estimarse sobre-debido a la dificultad de medir la dosis depositada en los estudios de inhalación animal. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN SPIRIVA cápsulas no deben tragarse que no se obtendrán los efectos deseados en los pulmones. El contenido de las cápsulas son sólo para inhalación oral y sólo se deben utilizar con el dispositivo HandiHaler inhalación (ver sección SOBREDOSIS). La dosis recomendada de bromuro de tiotropio HandiHaler (bromuro de tiotropio para inhalación de polvo) es la inhalación del contenido de una cápsula de tiotropio, una vez al día, con el dispositivo de inhalación HandiHaler (ver Instrucciones de uso para el paciente). No es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos, con insuficiencia hepática o insuficiencia renal. Sin embargo, los pacientes con moderada a severa insuficiencia renal HandiHaler Spiriva dada deben ser estrechamente monitorizados (ver Farmacología clínica, farmacocinética, poblaciones especiales y precauciones). CÓMO SUMINISTRADO SPIRIVA cápsulas (tiotropio bromuro de polvo para inhalación), que contienen 18 mcg de tiotropio, son de color verde claro, con TI 01 impreso en un lado de la cápsula y el logotipo de la empresa Boehringer Ingelheim en el otro lado. El dispositivo de inhalación se HandiHaler de color gris con un botón verde perforación. Se imprime con bromuro de tiotropio HandiHaler (bromuro de tiotropio para inhalación de polvo), el logotipo de la empresa Boehringer Ingelheim, y el logotipo de la empresa Pfizer. También se imprime para indicar que las cápsulas SPIRIVA no deben ser almacenados en el dispositivo y que el HandiHaler HandiHaler es sólo para ser utilizado con cápsulas SPIRIVA. SPIRIVA cápsulas se envasan en un blister de aluminio / aluminio y se unieron a lo largo de una línea perforada de corte. Las cápsulas deben almacenarse siempre en el blister y extraerlas solo inmediatamente antes de su uso. El medicamento debe utilizarse inmediatamente después de abrir el envase a través de una cápsula individual. Los siguientes paquetes están disponibles: cartón con 5 cápsulas SPIRIVA (tarjeta de la ampolla 1 unidad de dosis) y 1 dispositivo de inhalación HandiHaler (NDC 0597-0075-75) envase que contiene 30 cápsulas SPIRIVA (tarjetas 3-blister) y dispositivo de inhalación 1 HandiHaler (NDC 0597-0075-41) envase que contiene 90 cápsulas SPIRIVA (tarjetas 9-blister) y dispositivo de inhalación 1 HandiHaler (NDC 0597-0075-47) Almacenamiento Almacenar a 25F) [ver Temperatura ambiente controlada USP]. Las cápsulas no deben ser expuestos a temperaturas extremas o humedad. No guarde las cápsulas en el HandiHaler. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EE. UU. Comercializado por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EE. UU. y Pfizer Inc New York, NY 10017 EE. UU. Con licencia de: Boehringer Ingelheim International GmbH Dirigir las consultas médicas a: Spiriva, (800) 542-6257 o (800) 459-9906 TTY. Spiriva son marcas registradas y se usan bajo licencia de Boehringer Ingelheim International GmbH Derechos de autor de Boehringer Ingelheim International GmbH 2008 All rights reserved Spiriva dispositivo de inhalación está cubierto por EE. UU. Diseño Patente No. D355,029 con otras patentes pendientes. 10004551/05 65626 / US / 5 Rev: Noviembre 2008 Instrucciones de uso para el paciente Spiriva (tiotropio bromuro de polvo para inhalación) No tragar cápsulas de Spiriva Para uso con HandiHaler Sólo Para inhalación oral SOLAMENTE Lea todas las instrucciones antes de su uso. Este folleto proporciona información resumida sobre las cápsulas de SPIRIVA y el dispositivo de inhalación HandiHaler. Antes de comenzar a tomar las cápsulas con SPIRIVA el HandiHaler, lea cuidadosamente este folleto y guardarlo para uso futuro. Usted debe leer el folleto que viene con su receta cada vez que la surte porque puede haber nueva información. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. ¿Qué debe saber sobre Spiriva Cápsulas y el HandiHaler? No tragar cápsulas. Las cápsulas se deben utilizar solamente con el HandiHaler. Cada cápsula bromuro de tiotropio contiene una mezcla en polvo seco de fármaco activo (18 mcg de tiotropio) y monohidrato de lactosa como vehículo. El polvo seco en la cápsula se inhala desde el dispositivo de inhalación HandiHaler. cápsulas SPIRIVA contienen sólo una pequeña cantidad de polvo que hace que la cápsula aparece casi vacío. Cuando se deshaga de la cápsula, se puede notar que un polvo de este polvo se deja en la cápsula. Esto es normal. Spiriva HandiHaler es un medicamento broncodilatador de mantenimiento una vez al día que se abre estrecha las vías respiratorias y ayuda a mantener abiertas durante 24 horas. Spiriva HandiHaler no debe ser utilizado para el alivio inmediato de los problemas respiratorios, es decir, como una medicación de rescate. Informe a su médico antes de usar Spiriva HandiHaler: si usted puede estar embarazada o desea quedarse embarazada; si usted es una madre lactante; si usted está tomando algún medicamento incluyendo gotas para los ojos, esto incluye a los que se pueden comprar sin receta médica; si usted tiene cualquier otro problema médico, tales como dificultad para orinar o un agrandamiento de la próstata; si es alérgico a algún medicamento. Utilizar este producto como se indica, al menos que me indique su médico. CÁPSULAS SPIRIVA PRETENDEN para inhalación oral únicamente y para ser utilizado sólo CON LA HandiHaler inhalación. CÁPSULAS SPIRIVA no se debe tragar. El HandiHaler es un dispositivo de inhalación que ha sido especialmente diseñado para su uso con cápsulas de SPIRIVA. No debe ser utilizado para tomar cualquier otro medicamento. Se debe tener cuidado de no permitir que el polvo entre en los ojos. Si se presentan síntomas de dolor en los ojos, molestias en los ojos, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con los ojos rojos, consulte a un médico inmediatamente. Familiarizarse con HandiHaler Spiriva: Retire el dispositivo de inhalación HandiHaler de la bolsa y familiarizarse con sus componentes. (Figura A) tapa contra el polvo boquilla cresta boquilla base botón verde penetrante cámara central las entradas de aire Antes de la eliminación de una cápsula bromuro de tiotropio de la ampolla, separar una de las ampollas de la tarjeta blister rasgando a lo largo de la perforación. (Figura 4) No tragar cápsulas de Spiriva. Las cápsulas deben almacenarse siempre en las ampollas selladas y sólo retirarse inmediatamente antes de su uso. No guarde las cápsulas en el HandiHaler. El medicamento debe utilizarse inmediatamente después de abrir el envase de una cápsula individual, o de lo contrario su eficacia puede ser reducida. Inmediatamente antes de que esté listo para usar su dosis de bromuro de tiotropio: Doblada hacia atrás y adelante una de las esquinas que tiene una flecha y con el dedo a separar las capas de papel de aluminio. (Figura 6)
